إن السبب الرئيسي الدقيق للقولون العصبي غير معروف، ولكن يبدو أن هناك بعض العوامل التي تلعب دوراً هاماً، ومن هذه العوامل التهاب الأمعاء: بعض الأشخاص المصابون بالقولون العصبي لديهم عدد متزايد من خلايا الجهاز المناعي في الأمعاء الخاصة بهم، وترتبط استجابة النظام المناعي هذا بالألم والإسهال، مما يسبب المعاناة من القولون العصبي.
