إن السبب الرئيسي الدقيق للقولون العصبي غير معروف، ولكن يبدو أن هناك بعض العوامل التي تلعب دوراً هاماً، ومن هذه العوامل تغيرات البكتيريا في الأمعاء: هناك نوع من البكتيريا المفيدة في الأمعاء يُسمى الميكروفلورا، وتشير الأبحاث أن الميكروفلورا في الأشخاص الذين لديهم قولون عصبي قد تختلف عنها في الأشخاص الأصحاء.
