تحدث الإصابة بارتفاع كوليسترول الدم العائلي نتيجة طفرة في الجين الذي يتسبب في تغيير طريقة معالجة الجسم للكوليسترول. وهذه الطفرة تمنع الجسم من إزالة البروتين الدهني المنخفض الكثافة (LDL) أو الكوليسترول “الضار” من الدم، ونتيجة لذلك، يمكن أن تتسبب الصفائح في ضيق أو تصلب الشرايين، مما يُزيد من خطر الإصابة بمرض قلبي، وهذه الطفرات الجينية وراثية، حيث يحتاج الطفل إلى وراثة نسخة معدلة من الجين من أحد الأبوين للإصابة بهذه الحالة، وأغلب الأشخاص المصابين بحالة ارتفاع كوليسترول الدم العائلي لديهم جين مصاب وآخر طبيعي. وفي بعض الحالات النادرة، يرث الشخص نسخة متضررة من الجين من كلا الأبوين، مما يمكن أن يؤدي إلى زيادة حدة مرض ارتفاع كوليسترول الدم.
